3期ADCETRIS随机临床试验显示，无进展生存率提高有统计学意义

研究摘要递交给ASH 2014年会进行呈报；预计于2015年向监管部门报批

Seattle Genetics将主持东部时间今天上午8:30的电话会议和网络直播

华盛顿州博瑟尔和日本大阪 -- (美国商业资讯) -- Seattle Genetics, Inc. (Nasdaq: SGEN)与武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE:4502)今天宣布，自体干细胞移植(ASCT)后立即接受ADCETRIS (brentuximab vedotin)巩固治疗的霍奇金淋巴瘤(HL)患者，其无进展生存期比接受安慰剂的患者更长，差异有统计学意义。这项3期临床试验名为AETHERA，在329例有复发风险的HL患者中比较ADCETRIS单药治疗与安慰剂。ADCETRIS是一种直接作用于CD30的抗体药物轭合物(ADC)，CD30是定义经典HL的标志物。ADCETRIS已在超过45个国家获准用于治疗复发HL和全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。ADCETRIS未获准用于AETHERA的治疗适应证。

AETHERA试验达到主要终点，ADCETRIS治疗组的无进展生存率(PFS) 比安慰剂组高75%，差异有统计学意义（危险比=0.57；p值=0.001），该差异由一个独立的中心评审委员会评估。所有研究患者在启用治疗至少2年后评估PFS。预设的中期分析显示，两组治疗的总生存率没有统计学差异。两组中HL进展的患者后续接受各类治疗。值得注意的是，安慰剂组多数患者在进展后接受ADCETRIS。计划在2016年开展总生存的深入分析。AETHERA试验中的ADCETRIS安全性特征与现有处方信息大致相符。该研究的摘要已递交给2014年12月6－9日在加州旧金山召开的美国血液学会(ASH)年会进行数据呈报。

Seattle Genetics总裁兼首席执行官Clay B. Siegall博士说：“复发或一线药物难治的霍奇金淋巴瘤患者有巨大的未获满足的医疗需求。我们相信，AETHERA试验的阳性头条结果显示，在自体移植后存在复发风险的霍奇金淋巴瘤患者中，ADCETRIS能够巩固缓解，延长无进展生存期，同时安全性特征可以接受。我们期待着在12月的ASH年会上报告更完整的AETHERA数据，并计划在2015年向FDA递交补充生物制剂授权申请，用于该适应证的报批。”

武田药品工业株式会社肿瘤治疗领域部全球负责人Michael Vasconcelles, M.D.说：“AETHERA临床试验结果可能为某些自体干细胞移植后的霍奇金淋巴瘤患者提供一种新的治疗方式。该试验是ADCETRIS全方位临床开发项目中首个随机临床试验，这些数据同时为知照整个ADCETRIS项目提供了重要信息。鉴于这些原因，我们特别感谢这些患者以及他们的家属和研究者来参与AETHERA。我们期待着向各地监管部门递交这些数据。”

3期AETHERA临床试验的设计
AETHERA试验是随机双盲、安慰剂对照3期研究，旨在评估ADCETRIS延长至少有一项进展危险因素 的HL患者ASCT后PFS的能力。除了PFS这一主要终点，次要终点包括总生存、安全性和耐受性。患者须有残留HL的危险因素，定义为有难治HL史、接受一线化疗1年内复发或进展和/或ASCT 前复发时具有淋巴结以外的病变。患者每3周接受一次ADCETRIS或安慰剂，最长疗程近1年。本项国际多中心试验在美国、东欧、西欧和俄罗斯开展。

向FDA递交AETHERA试验的安全性数据是一项上市后要求，Seattle Genetics将在其计划中的补充BLA中满足这一要求。武田将向欧洲药品署(EMA)提供该试验的安全性数据，这是EMA有条件核准ADCETRIS附带要求的定期安全性报告的一部分。

请参阅本新闻稿末尾的重要安全性信息。

Seattle Genetics电话会议细节
Seattle Genetics管理层将主持一场电话会议和网络直播来讨论此次发布。会议将于太平洋时间(PT)今天上午5:30 /东部时间(ET)今天上午8:30召开。实况直播可访问Seattle Genetics网站http://www.seattlegenetics.com的投资者和新闻栏目，或拨打888-455-2263（美国）或719-325-2464（美国以外）收听。访问密码是9378967。该讨论的回放起始时间约在今天太平洋时间上午7:00 /东部时间上午10:00，可访问Seattle Genetics网站或拨打888-203-1112 （美国）或719-457-0820（美国以外），访问密码是9378967。电话回放截至2014年10月1日太平洋时间上午8:30 /东部时间上午11:30。

关于ADCETRIS
ADCETRIS (brentuximab vedotin)是一种ADC，包含一个抗CD30单克隆抗体，附带一个蛋白酶可切割的连接物，该连接物采用Seattle Genetics的专利技术与微管破坏药物monomethyl auristatin E (MMAE)连接。该ADC采用了连接物系统，旨在在血流中保持稳定，但被表达CD30的肿瘤细胞摄入后能够释放MMAE。

ADCETRIS静脉针剂获得美国食品药品管理局的加快核准，并获得加拿大卫生部的有条件核准，用于2个适应证：(1)治疗ASCT失效后的HL患者，或不适用ASCT的患者、先前至少用过2种多药化疗方案无效；(2)治疗sALCL患者、先前至少用过1种多药化疗方案无效。ADCETRIS的适应证基于缓解率。没有数据显示ADCETRIS能改善患者报告的转归或生存。

欧盟于2012年10月签发了ADCETRIS有条件上市许可，用于2个适应证：(1)治疗ASCT后复发或难治CD30阳性成人HL患者，或无法选用ASCT或多药化疗时，先前至少用过2种药物的复发或难治CD30阳性成人HL患者；(2)治疗复发或难治sALCL成人患者。已有45个国家的监管部门签发了ADCETRIS上市许可。请参阅下文中的重要安全性信息。

Seattle Genetics与武田联合开发ADCETRIS。按合作协议条款，Seattle Genetics拥有美国和加拿大的商业化权益，武田拥有世界其他地方的 ADCETRIS商业化权益。Seattle Genetics与武田按50:50比例分摊ADCETRIS的开发费用，但在日本例外，武田将独家负责在日本的开发费用。

关于霍奇金淋巴瘤
淋巴瘤是起源于淋巴系统的一组癌症的统称。淋巴瘤有两大类型：HL和非霍奇金淋巴瘤。HL与其他类型淋巴瘤的区别是存在一类称为Reed-Sternberg细胞的特征性细胞。Reed-Sternberg细胞通常表达CD30。

据美国癌症协会数据，2014年美国将有约9,200例HL获诊，1,200多人将死于该病。全球每年获诊HL有62,000多例。尽管一线联合化疗可带来持久的缓解率，但这些患者中高达30%会复发或出现一线药物难治，除了ASCT以外很少有治疗选择。

关于Seattle Genetics
Seattle Genetics是一家生物技术公司，专注于基于抗体的创新抗癌药的开发和商业化。Seattle Genetics是抗体药物轭合物(ADCs)开发领域的领导企业，该技术旨在驾驭抗体的靶向作用能力，以便将杀死细胞的药物直接投放到癌细胞上。该公司的重点产品ADCETRIS^® (brentuximab vedotin)是与武田药品工业株式会社合作开发的ADC，在超过45个国家市售，用于2个适应证，这些国家包括美国、加拿大、日本和欧盟各成员国。此外，有30多项临床试验正在对 ADCETRIS进行广泛评估。Seattle Genetics同时在推进一批强大的临床阶段ADC后续产品线项目，包括SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-LIV1A、SGN-CD70A、ASG-22ME和ASG-15ME。Seattle Genetics针对其ADC技术，与数家领先的生物技术和制药公司开展合作，包括AbbVie、Agensys（安斯泰来旗下附属公司）、拜耳、基因泰克(Genentech)、葛兰素史克和辉瑞。进一步信息，可访问www.seattlegenetics.com。

关于武田
武田位于日本大阪，是一家研究为基础的全球性公司，主要专注于药品。武田是日本最大的制药公司，也是全球制药业领导者之一，致力于通过引领医学创新，努力促进人类健康。有关武田的进一步信息，请访问其企业网站：www.takeda.com。

ADCETRIS (brentuximab vedotin)美国重要安全性信息

黑框警示语
进行性多灶性脑白质病(PML)：接受ADCETRIS的患者可出现JC病毒感染，该感染可导致PML和死亡。

禁忌症：
ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性，因此禁用。

警示与注意事项：

• 周围神经病变：ADCETRIS治疗可引起周围神经病变，主要影响感觉神经。周围运动神经病变病例也有报道。ADCETRIS所致周围神经病变有累积性。应监测患者有无神经病变的症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力，并相应调整剂量。
• 输液反应：ADCETRIS有发生输液相关反应，包括过敏反应。输液期间应监测患者。若发生输液反应，应中止输液，并采取相应医治。若发生过敏反应，应立即并永久中止输液，并给予相应医治。
• 血液学毒性：ADCETRIS有发生3级或4级贫血、血小板减少和长时间（≥1周）重度中性粒细胞减少。有报道ADCETRIS可发生发热性中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数，若患者发生3级或4级中性粒细胞减少，应考虑增加监测频率。发热患者应密切监测。若发生3级或4级中性粒细胞减少，应给予G-CSF支持、延迟给药 、减药或停药。
• 严重感染和机会性感染： ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、菌血症和脓毒血症/感染性休克（包括致死性转归）等感染报道。治疗期间应密切监测拟诊的细菌、真菌或病毒感染的发生。
• 肿瘤溶解综合征：应密切监测患者有无快速增生肿瘤和高肿瘤负担。
• 进行性多灶性脑白质病(PML)：ADCETRIS治疗患者中已有JC病毒感染报道，该感染可导致PML和死亡。除了ADCETRIS治疗，其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用药和基础疾病。若患者有中枢神经系统异常的新发体征和症状，应考虑诊断PML。评估PML包括、但不限于：在神经科就诊、脑MRI和腰穿或脑活检。若疑诊PML，应暂停ADCETRIS；若确诊PML，应停用ADCETRIS。
• Stevens-Johnson综合征(SJS)：ADCETRIS用药中已有SJS报道。若发生SJS，应停用ADCETRIS，并给予相应医治。
• 胚胎-胎儿毒性：可发生胎儿损害。应将对胎儿的潜在危害告知妊娠女性。

不良反应：
2项2期试验在160例患者中研究了ADCETRIS单药治疗。这2项试验均显示，无论何种病因，最常见(≥20%)的不良反应为：中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、疲乏、恶心、贫血、上呼吸道感染、腹泻、发热、皮疹、血小板减少、咳嗽和呕吐。

药物相互作用：
与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂或P-gp抑制剂合用有可能影响对MMAE的暴露。

特殊人群用药：
肝损或重度肾脏损害患者中，MMAE暴露增加。应密切监测这些患者的不良反应。

有关进一步重要安全性信息，包括黑框警示语，请参阅ADCETRIS美国版完整处方信息www.seattlegenetics.com 或www.ADCETRIS.com。

ADCETRIS全球重要安全性信息
ADCETRIS®适用于治疗复发或难治(r/r) CD30+霍奇金淋巴瘤(HL)成人患者：

1. 自体干细胞移植后，或
2. 若无法选用自体干细胞移植进行治疗时，先前至少用过2种药物

ADCETRIS适用于治疗复发或难治全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)成人患者。

对ADCETRIS过敏的患者禁用。此外，ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性，因此禁用。

ADCETRIS可引起严重副作用，包括：

• 进行性多灶性脑白质病(PML)：ADCETRIS治疗患者中已有John Cunningham 病毒 (JCV)再激活报道，该激活可导致PML和死亡。应密切监测患者有无新发或恶化的神经系统、认知或行为体征或症状，这些体征或症状可能提示PML。
• 胰腺炎：ADCETRIS治疗患者中已观察到急性胰腺炎。已有致死性转归报道。应密切监测患者有无新发或恶化的腹痛。
• 肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例报道。若有新发或恶化的肺部症状（例如咳嗽、呼吸困难），应立即进行诊断评估。
• 严重感染和机会性感染：ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、脓毒血症/感染性休克（包括致死性转归）、带状疱疹等严重感染以及杰氏肺囊虫肺炎和口腔念珠菌病等机会性感染报道。治疗期间应密切监测拟诊的严重感染和机会性感染的发生。
• 输液相关反应：ADCETRIS有发生即刻和延迟输液相关反应，以及过敏反应。输液期间和输液后应仔细监测患者。
• 肿瘤溶解综合征(TLS)：ADCETRIS中已有TLS报道。有快速增生肿瘤和高肿瘤负担的患者容易发生TLS，应密切监测，并提供最佳医治。
• 周围神经病变(PN)：ADCETRIS治疗可引起PN，主要影响感觉神经。周围运动神经病变病例也有报道。应监测患者有无PN的症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。
• 血液学毒性：ADCETRIS有发生3级或4级贫血、血小板减少和长时间（≥1周）3级或4级中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数。
• 发热性中性粒细胞减少：发热性中性粒细胞减少已有报道。应密切监测患者有无发热，并提供最佳医治。
• Stevens-Johnson 综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)：SJS和TEN已有报道。致死性转归已有报道。
• 高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的体重指数(BMI)升高患者在试验期间已有高血糖报道。任何出现过高血糖事件的患者应密切监测血糖。
• 肾脏损害和肝损： 肾脏和肝脏损害患者中。群体药代动力学分析显示，中度和重度肝脏损害以及血清白蛋白浓度低有可能影响MMAE廓清。丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST) 升高已有报道。接受brentuximab vedotin的患者应常规监测肝功能。
• 赋形剂含有钠盐：本品每剂中钠含量最高达2.1毫摩尔（相当于47毫克）。若患者采用低钠饮食，应考虑这一因素。

严重药物不良反应有：中性粒细胞减少、血小板减少、便秘、腹泻、呕吐、发热、周围运动神经病变和周围感觉神经病变、高血糖、脱髓鞘多神经病变、肿瘤溶解综合征和Stevens-Johnson综合征。

2项2期试验在160例患者中研究了ADCETRIS单药治疗。这2项试验均显示，定义为极常见的不良反应(≥1/10)为：感染中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、腹泻、恶心、呕吐、脱发、瘙痒、肌痛、疲乏、发热和输液相关反应。定义为常见（≥1/100 至 <1/10）的不良反应为：上呼吸道感染、带状疱疹、肺炎、贫血、血小板减少、高血糖、周围运动神经病变、头晕、脱髓鞘多神经病变、咳嗽、呼吸困难、便秘、皮疹、关节痛、背痛和寒战。

这些并非ADCETRIS所有的拟诊副作用。处方前请参阅产品特性总结(SmPC)。

针对 Seattle Genetics：
本新闻稿中的某些陈述属于前瞻性陈述，例如与ADCETRIS的治疗前景以及向FDA补充监管报批和获得核准的计划有关的陈述，等等。实际结果或进展可能与这些前瞻性陈述所预测或暗示的内容有实质性差异。可能引起此类差异的因素包括：AETHERA治疗高危ASCT后霍奇金淋巴瘤的试验的安全性和/或有效性结果不足以在美国或其他任何国家获准上市，监管部门因此会要求本公司修改上市申请材料，或因此驳回申请。此外，本公司的法规计划可能会随着与FDA的磋商结果而改变。有关Seattle Genetics面临的风险和不确定因素的进一步信息，包含在公司向证券交易委员会呈递的截至2014年6月30日的10-Q季报。Seattle Genetics没有任何意图或责任来更新或修订任何前瞻性陈述，无论是出于新信息、未来事件或其他原因。

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