-- ASH年会上呈报既往用过多种药物的复发/难治霍奇金淋巴瘤患者枢纽性2期研究的最终结果 –

-- 3期 AETHERA试验的更新有效性和安全性数据显示，复发高危的霍奇金淋巴瘤患者在ASCT 后接受  Brentuximab Vedotin巩固治疗，随访3年后，其无进展生存同样获得持续改善 –

佛罗里达州奥兰多 -- (美国商业资讯) -- 武田药品工业株式会社(TSE:4502)发布了 brentuximab vedotin单药治疗自体干细胞移植(ASCT)后复发或难治霍奇金淋巴瘤枢纽性2期研究的治疗后随访数据。数据显示，ADCETRIS治疗患者的5年总生存(OS)率估值为41% (95% CI: 31%, 51%)；中位OS期为40.5个月（95% CI: 28.7, 61.9 [范围1.8至72.9+]），中位无进展生存(PFS)期为9.3个月（95% CI: 7.1至12.2个月）。ADCETRIS的安全性特征总体上与现有处方信息一致。这些结果今天在佛罗里达州奥兰多召开的美国血液学会(ASH)第57届年会上呈报。

德国科隆大学医院教授Andreas Engert, M.D.说：“这项枢纽性试验报告的5年总生存率在改善此类患者的远期前景方面非常有希望，因为历史上这些转归一直很差。上述数据进一步支持ADCETRIS作为挽救疗法和ASCT后复发或疾病进展的霍奇金淋巴瘤标准治疗的问世。”

今天在ASH年会上同时呈报了brentuximab vedotin用于ACST 后复发高危的霍奇金淋巴瘤患者巩固治疗的3期AETHERA 试验数据，3年随访数据显示，根据研究者的评估，brentuximab vedotin治疗患者的PFS有持续显著改善(61%; 95% CI:53%, 68% HR 0.52)，优于安慰剂(43%; 95% CI:36%, 51% HR 0.52)。ADCETRIS的安全性特征总体上与现有处方信息一致。

ADCETRIS (brentuximab vedotin)是一种抗体-药物螯合物(ADC)，靶向作用于CD30，后者是经典霍奇金淋巴瘤的定义性标志物。ADCETRIS目前在超过55个国家获准用于治疗复发或难治霍奇金淋巴瘤和全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。目前正在探索ADCETRIS对多种类型癌症的功用，ASH会议上呈报了ADCETRIS临床试验项目中6项研究的数据，包括4项口头呈报。

武田制药公司肿瘤治疗领域组执行医学总监Dirk Huebner, M.D.说：“凭借进行中的超过45项跨越多个治疗线的临床试验，以及进行中的专注于认识霍奇金淋巴瘤基础病理机制的研究，我们对促进与该病抗争的患者的治疗的承诺是影响深远的。对我们促进疾病已进展的霍奇金淋巴瘤患者治疗的工作而言，这两项枢纽性研究的正面长期结果至关重要。”

关于研究

研究1：Brentuximab Vedotin治疗复发或难治霍奇金淋巴瘤患者枢纽性2期研究的5年生存数据显示患者获得持久的缓解[摘要2736，呈报于2015年12月6日]

加州希望城国立医疗中心Robert Chen, M.D.在壁报中呈报了评估brentuximab vedotin治疗既往用过多种药物的ASCT 后复发/难治霍奇金淋巴瘤的安全性和有效性的枢纽性2期研究的5年随访数据。该研究中，102例入组患者接受1.8毫克/千克brentuximab vedotin门诊30分钟静脉内(IV)滴注，每3周一次，最长达16个周期。主要终点是按《恶性淋巴瘤缓解标准修订版》(Cheson 2007)、经独立复核的客观缓解率(ORR)。关键次要终点包括完全缓解(CR)率、缓解持续时间、PFS、OS、安全性和耐受性。每3个月评估一次生存和疾病状态，持续2年，然后每6个月评估一次，至第5年。研究方案修订版剔除了随访期间的常规CT扫描要求，因此由研究者评估疾病状态。方案修订时，18例患者仍在接受进展评估；这些患者已接受长期随访，中位随访期超过30个月。

brentuximab vedotin组患者的中位治疗周期数为9个（范围，1-16）。该研究达到其主要终点，ORR为72%，CR率为33%。最常见的治疗相关不良事件是周围感觉神经病变、恶心、疲乏、中性粒细胞减少和腹泻。发生率≥5%的3级或3级以上不良事件包括中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、血小板减少和贫血。

102例入组患者中15例接受随访，并在研究结束时保持缓解。这15例患者中，6例接受巩固异体SCT，9例在完成brentuximab vedotin治疗后未接受进一步治疗。

研究 2：Brentuximab Vedotin用于自体干细胞移植(ASCT)后复发高危的霍奇金淋巴瘤患者巩固治疗的AETHERA试验的更新有效性和安全性数据 [摘要 3172，呈报于2015年12月6日]

犹他州大学Huntsman 癌症研究所John Sweetenham, M.D.在壁报中呈报了3期AETHERA 试验的更新有效性和安全性数据。AETHERA试验旨在评估 brentuximab vedotin单药治疗能否延长ASCT后出现至少一项进展危险因素的霍奇金淋巴瘤患者的PFS。除了主要终点PFS，次要终点包括OS、安全性和耐受性。符合入组条件的患者必须有难治性霍奇金淋巴瘤病史、接受一线化疗后1年内复发和/或ASCT 前复发时有结节外病变。一直有报道称，上述因素与移植后预后不良有关联。患者接受brentuximab vedotin或安慰剂，每3周一次，疗程最长近1年。这项国际性多中心试验在美国、东西欧和俄罗斯的78家研究单位开展。

合计入组329例有复发风险的霍奇金淋巴瘤患者，包括brentuximab vedotin组165例和安慰剂组164例。两组患者接受的中位治疗周期数均为15个。

据2014年ASH 年会报道，AETHERA试验达到主要终点，brentuximab vedotin治疗患者PFS 有显著改善，优于安慰剂组（中位分别为43个月vs 24个月；HR=0.57；p=0.001）。最后1例患者随机入组约3年后，ADCETRIS巩固治疗组的PFS显示有持续改善。3年时，brentuximab vedotin组PFS为61% (95% CI:53–68)，而安慰剂组为43% (95% CI 36-51)。

3年时，多数患者的治疗中出现的周围神经病变获得缓解，各治疗组均未观察到额外的继发恶性肿瘤。

• brentuximab vedotin组112 例出现治疗中出现的周围神经病变，在分析时，其中99例(88%)的神经病变症状出现部分改善(23%)或完全缓解(65%)。
• 两治疗组的继发恶性肿瘤接近（brentuximab vedotin组n=4例，安慰剂组n=2例）。
• ADCETRIS组不良事件(AE)所致治疗中断有54例(33%)，最常见原因是周围感觉和运动神经病变（分别为14%和7%）。AE所致brentuximab vedotin治疗中断的患者，中位治疗周期数为9.5个（范围，1至15）。这些患者的2年PFS率为69% (95% CI 54–79)，而完成全部16个治疗周期者为82% (95% CI 71–89)。

24个月的评估期后，brentuximab vedotin组记录到6起PFS事件（2例进展和4例死亡），而安慰剂组记录到3起PFS事件（2例进展和1例死亡）。经独立复核的PFS风险比(HR)为0.57 (95% CI 0.41–0.82)。

关于ADCETRIS®

ADCETRIS是一种ADC，包含一个抗CD30单克隆抗体，附带一个蛋白酶可切割的连接物，该连接物与微管破坏药物单甲基澳瑞他汀E (MMAE)连接。该ADC采用了连接物系统，旨在血流中保持稳定，但被表达CD30的肿瘤细胞摄入后能够释放MMAE。

欧盟于2012年10月签发了ADCETRIS有条件上市许可，用于2个适应证：(1)治疗自体干细胞移植(ASCT)后复发或难治CD30阳性成人霍奇金淋巴瘤患者，或无法选用ASCT或多药化疗时，先前至少用过2种药物的复发或难治CD30阳性成人HL患者；(2)治疗复发或难治sALCL成人患者。已有超过55个国家的监管部门签发了ADCETRIS上市许可。请参阅下文中的重要安全性信息。

FDA核准ADCETRIS静脉针剂用于3个适应证：(1)自体造血干细胞移植（自体HSCT）失效，或不适用自体HSCT的患者、先前至少用过2种多药化疗方案无效后的经典霍奇金淋巴瘤患者的治疗，属于常规核准；(2)自体HSCT巩固治疗后复发或进展高危的经典霍奇金淋巴瘤患者的治疗，属于常规核准；(3)先前至少用过1种多药化疗方案无效的全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)患者的治疗，属于加快核准。sALCL适应证的核准基于总体缓解率，属于加快核准。sALCL适应证的持续核准可能有待证实性试验对临床获益的验证和描述。加拿大卫生部核准ADCETRIS 用于复发或难治霍奇金淋巴瘤和sALCL。

ADCETRIS正在30多项临床试验中进行广泛评估，包括3期ALCANZA 试验和2项追加的3期研究，一项为经典霍奇金淋巴瘤一线治疗，另一项是成熟T细胞淋巴瘤一线治疗，以及在众多其他类型表达CD30的恶性肿瘤（包括B细胞淋巴瘤）中开展的试验。

Seattle Genetics与武田联合开发ADCETRIS。依照合作协议条款，Seattle Genetics拥有美国和加拿大的商业化权益，武田拥有世界其他地方的ADCETRIS商业化权益。Seattle Genetics与武田按50:50比例分摊ADCETRIS的开发费用，但在日本例外，武田独家负责在日本的开发费用。

ADCETRIS全球重要安全性信息

适用于治疗复发或难治(r/r) CD30+霍奇金淋巴瘤(HL)成人患者：

1. 自体干细胞移植后，或

2. 若无法选用自体干细胞移植进行治疗时，先前至少用过2种药物

ADCETRIS适用于治疗复发或难治全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)成人患者。

对ADCETRIS过敏的患者禁用。此外，ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性，因此禁用。

ADCETRIS可引起严重副作用，包括：

• 进行性多灶性脑白质病(PML)：ADCETRIS治疗患者中已有John Cunningham 病毒 (JCV)再激活报道，该激活可导致PML和死亡。应密切监测患者有无新发或恶化的神经系统、认知或行为体征或症状，这些体征或症状可能提示PML。
• 胰腺炎：ADCETRIS治疗患者中已观察到急性胰腺炎。已有致死性转归报道。应密切监测患者有无新发或恶化的腹痛。
• 肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例报道。若有新发或恶化的肺部症状（例如咳嗽、呼吸困难），应立即进行诊断评估。
• 严重感染和机会性感染：ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、脓毒血症/感染性休克（包括致死性转归）、带状疱疹等严重感染以及杰氏肺囊虫肺炎和口腔念珠菌病等机会性感染报道。治疗期间应密切监测拟诊的严重感染和机会性感染的发生。

• 输液相关反应：ADCETRIS有发生即刻和延迟输液相关反应，以及过敏反应。输液期间和输液后应仔细监测患者。

• 肿瘤溶解综合征(TLS)：ADCETRIS中已有TLS报道。有快速增生肿瘤和高肿瘤负担的患者容易发生TLS，应密切监测，并提供最佳医治。

• 周围神经病变(PN)：ADCETRIS治疗可引起PN，主要影响感觉神经。周围运动神经病变病例也有报道。应监测患者有无PN的症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。
• 血液学毒性：ADCETRIS有发生3级或4级贫血、血小板减少和长时间（≥1周）3级或4级中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数。
• 发热性中性粒细胞减少：发热性中性粒细胞减少已有报道。应密切监测患者有无发热，并提供最佳医治。
• Stevens-Johnson 综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)：SJS和TEN已有报道。致死性转归已有报道。
• 高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的体重指数(BMI)升高患者在试验期间已有高血糖报道。任何出现过高血糖事件的患者应密切监测血糖。
• 肾脏损害和肝损： 肾脏和肝脏损害患者中。群体药代动力学分析显示，中度和重度肝脏损害以及血清白蛋白浓度低有可能影响MMAE廓清。丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST) 升高已有报道。接受brentuximab vedotin的患者应常规监测肝功能。

• 赋形剂含有钠盐：本品每剂中钠含量最高达2.1毫摩尔（相当于47毫克）。若患者采用低钠饮食，应考虑这一因素。

严重药物不良反应有：中性粒细胞减少、血小板减少、便秘、腹泻、呕吐、发热、周围运动神经病变和周围感觉神经病变、高血糖、脱髓鞘多神经病变、肿瘤溶解综合征和Stevens-Johnson综合征。

2项2期试验在160例患者中研究了ADCETRIS单药治疗。这2项试验均显示，定义为极常见的不良反应(≥1/10)为：感染、中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、腹泻、恶心、呕吐、脱发、瘙痒、肌痛、疲乏、发热和输液相关反应。定义为常见（≥1/100 至 <1/10）的不良反应为：上呼吸道感染、带状疱疹、肺炎、贫血、血小板减少、高血糖、周围运动神经病变、头晕、脱髓鞘多神经病变、咳嗽、呼吸困难、便秘、皮疹、关节痛、背痛和寒战。

这些并非ADCETRIS所有的拟诊副作用。处方前请参阅产品特性总结(SmPC)。

关于武田药品工业株式会社

武田药品工业株式会社(TSE:4502)位于日本大阪，是一家以研究为基础、主要专注于药品的全球性公司。武田是日本最大的制药公司，也是全球制药业领导者之一，致力于通过引领医学创新，努力改善人类健康。有关武田的进一步信息，请访问其企业网站：www.takeda.com。

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