– 该意见的依据是3期ALCANZA研究的阳性结果，该研究显示，ADCETRIS组客观缓解持续至少4个月的比例提高有极显著统计学意义，中位无进展生存率及总体缓解率的提高、症状负担减轻也有极显著统计学意义 –

马萨诸塞州剑桥和日本大阪 -- (美国商业资讯) -- 武田药品工业株式会社(TSE: 4502)今天宣布，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)已采纳一项肯定意见，延长ADCETRIS^® (brentuximab vedotin)的上市许可，并建议核准该药用于治疗先前接受过至少一种全身治疗的CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)成人患者。ADCETRIS是一种抗体-药物螯合物(ADC)，直接作用于皮损中表达的CD30，该表达见于约50%的CTCL患者。ADCETRIS目前未获准用于治疗CTCL。

英国伯明翰大学医院皮肤科Julia Scarisbrick, M.D.表示：“对于欧洲CTCL患者而言，该意见是关键的第一步，CTCL是一种致残性疾病，可严重影响患者的生活品质。ALCANZA试验的结果显示，与常用药甲氨喋呤和蓓萨罗丁相比，ADCETRIS的疗效优越，安全性可掌控。如果在欧洲获批，ADCETRIS将为CD30表达CTCL患者提供一个新型治疗选择。”

武田副总裁、肿瘤临床研发负责人 Jesus Gomez Navarro, M.D.表示：“CHMP今天的肯定意见是CTCL学界的重要里程碑，它可进一步加强ADCETRIS在改善CD30阳性恶性肿瘤患者转归方面可能发挥的作用。CTCL患者迫切需要额外的治疗选择，以增加达到持久缓解的机会。我们期待着欧盟审核CHMP对该适应证的肯定意见，并期待着将ADCETRIS提供给合适的欧盟CTCL患者。”

欧洲委员会(EC)现在将审核CHMP对ADCETRIS的肯定意见，EC是核准药品在欧盟28国、挪威、列支敦士登和冰岛使用的主管部门。

CHMP肯定意见的依据是随机、开放、3期ALCANZA研究的结果，该研究旨在评估单药ADCETRIS与对照组即研究者选择的标准治疗药物（甲氨喋呤或蓓萨罗丁）对照用于CD30阳性CTCL患者。该试验达到主要终点，独立评审机构评估显示，ADCETRIS治疗组持续至少4个月总体缓解的比例(ORR4)高于对照组，差异有极显著统计学意义（p值<0.0001）。ADCETRIS组的ORR4为56.3%，而对照组为12.5%。研究方案设定的关键次要终点包括完全缓解率、无进展生存率、治疗期间症状负担减轻（评估指标是Skindex-29问卷¹）显示，ADCETRIS组的优势均有极显著统计学意义。ALCANZA试验所展现的ADCETRIS安全性与现有的处方信息大体上吻合。任何级别的最常见不良事件包括：周围神经病变、恶心、腹泻、疲乏、呕吐、脱发、搔痒、发热、食欲减退、高甘油三酯血症。ADCETRIS组最常见的3级或4级事件是周围感觉神经病变（没有4级事件）、疲乏、腹泻、恶心、呕吐和搔痒。对照组最常见的3级或4级事件是高甘油三酯血症、搔痒、疲乏、发热。

关于CTCL
淋巴瘤是起源于淋巴系统的一组癌症的统称。淋巴瘤有两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。皮肤淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种，主要累及皮肤。据皮肤淋巴瘤基金会数据，CTCL是皮肤淋巴瘤最常见的类型，通常表现为皮肤上红色的、鳞片样的斑块或增厚的斑块，常类似湿疹或慢性皮炎。局限性的皮肤病损进展可伴随肿瘤形成、溃疡和蜕皮，可并发搔痒和感染。晚期的定义是累及淋巴结、外周血液和内脏器官。据已发表文献，约50%的CTCL患者皮肤病损中表达CD30。

CTCL的标准治疗包括皮肤靶向化疗、放疗和全身化疗，或上述各治疗之联合。目前获准用于治疗的全身化疗药物已显示有30至45%的客观缓解率，完全缓解率低。

关于ADCETRIS
ADCETRIS是一种ADC，包含一个抗CD30单克隆抗体，附带一个蛋白酶可切割的连接物，该连接物采用Seattle Genetics的专利技术与微管破坏药物单甲基澳瑞他汀E (MMAE)连接。该ADC采用了连接物系统，旨在血流中保持稳定，但被CD30阳性肿瘤细胞摄入后能够释放MMAE。

FDA核准ADCETRIS静脉针剂用于4个适应证：(1)伴有表达CD30的MF且先前已接受过全身治疗的pcALCL患者，属于常规核准；(2)自体造血干细胞移植（自体HSCT）失效，或不适用自体HSCT、先前至少用过2种多药化疗方案无效后的经典霍奇金淋巴瘤患者的治疗，属于常规核准；(3)作为复发或进展高危的经典霍奇金淋巴瘤患者自体HSCT后巩固治疗，属于常规核准；(4)先前至少用过1种多药化疗方案无效的全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)患者的治疗，属于加快核准。sALCL适应证的核准基于总体缓解率，属于加快核准。sALCL适应证的持续核准可能有待证实性试验对临床获益的验证和描述。

2013年，加拿大卫生部核准ADCETRIS用于复发或难治霍奇金淋巴瘤和sALCL，同时签发了一项非条件性核准，用于复发或进展风险增高的霍奇金淋巴瘤患者ASCT后巩固治疗。

欧盟于2012年10月签发了ADCETRIS有条件上市许可，用于2个适应证：(1)治疗自体干细胞移植(ASCT)后复发或难治CD30阳性成人霍奇金淋巴瘤患者，或无法选用ASCT或多药化疗时，先前至少用过2种药物的复发或难治CD30阳性成人霍奇金淋巴瘤患者；(2)治疗复发或难治sALCL成人患者。欧盟委员会延长了现有的ADCETRIS条件性上市许可，并核准ADCETRIS用于治疗ASCT后复发或进展风险增高的成人CD30阳性霍奇金淋巴瘤患者。

已有超过65个国家的监管部门签发了ADCETRIS用于复发或难治霍奇金淋巴瘤和sALCL的上市许可。请参阅下文中的重要安全性信息。

ADCETRIS正在70多项临床试验中进行广泛评估，包括2项3期研究，一项为经典霍奇金淋巴瘤一线治疗研究ECHELON-1，另一项是CD阳性外周T细胞淋巴瘤一线治疗研究ECHELON-2，以及在众多其他类型CD30阳性恶性肿瘤中开展的试验。

Seattle Genetics与武田正在联合开发ADCETRIS。依照合作协议条款，Seattle Genetics拥有美国和加拿大的商业化权益，武田拥有世界其他地方的ADCETRIS商业化权益。Seattle Genetics与武田按50:50比例分摊ADCETRIS的开发费用，但在日本例外，武田独家负责在日本的开发费用。

关于Takeda Pharmaceutical Company
武田药品工业株式会社是一家全球性研发驱动型制药公司，致力于将科学转化为改变生命的药品，从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研究努力专注于肿瘤学、胃肠病学、中枢神经系统治疗领域、疫苗。武田同时与内部及合作伙伴开展研发，以保持创新的前沿地位。武田的增长源泉来自于新的创新产品（尤其是肿瘤学和胃肠病学）及我们在新兴市场中的布局。武田的员工超过3万名，在70多个国家中与合作伙伴在医疗保健领域携手合作，致力于改善患者的生活品质。欲了解进一步信息，请访问http://www.takeda.com/news。

有关武田的进一步信息，请访问其企业网站：www.takeda.com，有关武田肿瘤部（武田药品工业株式会社全球肿瘤业务部的品牌）的进一步信息，请访问其部门网站：www.takedaoncology.com。

ADCETRIS (brentuximab vedotin)重要安全性信息（欧盟）

禁忌症

对brentuximab vedotin及其赋形剂过敏的患者禁用ADCETRIS。此外，ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性，因此禁用。

特别警示和注意事项

进行性多灶性脑白质病(PML)：ADCETRIS治疗患者中已有John Cunningham病毒(JCV)再激活报道，该激活可导致PML和死亡。已有报道显示，先前用过多种化疗方案的患者接受ADCETRIS后发生PML。

应密切监测患者有无新发或恶化的神经系统、认知或行为体征或症状，这些体征或症状可能提示PML。PML的建议评估包括神经科会诊、脑部钆增强磁共振成像、脑脊液中JCV DNA聚合酶链式反应分析，若有JCV证据，或可进行脑活检。任何疑诊PML病例，应暂停ADCETRIS给药，若确诊PML，则应永久性停药。

胰腺炎：ADCETRIS治疗患者中已观察到急性胰腺炎。已有致死性转归报道。应密切监测患者有无新发或恶化的腹痛，此类腹痛可能提示急性胰腺炎。患者评估可包括体检、血清淀粉酶和血清脂肪酶实验室评估、腹部成像（例如超声及其他适用的诊断措施）。任何疑诊急性胰腺炎病例均应暂停ADCETRIS。若确诊急性胰腺炎，则应停用ADCETRIS。

肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例报道，部分病例死亡。尽管ADCETRIS与肺毒性的因果关联尚未确立，但肺毒性的风险无法排除，有肺部症状新发或恶化者必须立即进行评估和适当治疗。

严重感染和机会性感染：ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、脓毒血症/感染性休克（包括致死性转归）、带状疱疹等严重感染以及杰氏肺囊虫肺炎和口腔念珠菌病等机会性感染报道。治疗期间应密切监测拟诊的严重感染和机会性感染的发生。

输液相关反应(IRR)：ADCETRIS有发生即刻和延迟IRR，以及过敏反应。输液期间和输液后应仔细监测患者。若发生过敏反应，必须立即并永久性停用ADCETRIS，并给予适当的药物治疗。若发生IRR，应中止输液，并给予适当的药物处治。症状缓解后，可采用较慢速率重启输液。先前出现过IRR的患者，应在后续输液前给予药物预防。伴有ADCETRIS抗体的患者的IRR较多见且较严重。

肿瘤溶解综合征(TLS)：ADCETRIS中已有TLS报道。有快速增生肿瘤和高肿瘤负担的患者容易发生TLS。此类患者应密切监测，并提供最佳医治。

周围神经病变(PN)：ADCETRIS治疗可引起PN，影响感觉神经和运动神经。ADCETRIS所致PN常有累积性，多数病例为可逆性。应监测患者有无PN的症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。出现PN新发或恶化的患者可能需要延迟及减量使用ADCETRIS，或停用。

血液学毒性：ADCETRIS有发生3级或4级贫血、血小板减少和长时间（≥1周）3级或4级中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数。

发热性中性粒细胞减少：发热性中性粒细胞减少已有报道。如果发生发热性中性粒细胞减少，应密切监测患者的发热，并提供最佳医治。

Stevens-Johnson综合征(SJS)：ADCETRIS中SJS和中毒性表皮坏死松解(TEN)已有报道。致死性转归已有报道。若发生SJS或TEN，应停用ADCETRIS治疗，并应给予适当的药物治疗。

胃肠道(GI)并发症：GI并发症已有报道，部分病例死亡，这些并发症包括肠梗阻、梗阻、结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎、糜烂、溃疡、穿孔和出血。有GI症状新发或恶化者必须立即进行评估和适当治疗。

肝脏毒性：丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST)升高已有报道。重症包括致死性肝脏毒性病例已有发生。接受ADCETRIS的患者应在用药前检测肝功能，同时常规监测肝功能。出现肝脏毒性的患者使用ADCETRIS时可能需要延迟给药、剂量调整或停用。

高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的体重指数(BMI)升高患者在试验期间已有高血糖报道。但任何出现过高血糖事件的患者均应密切监测血糖。应酌情给予抗糖尿病治疗。

肾脏损害和肝损： 肾脏和肝脏损害患者中用药经验有限。现有数据显示，重度肾脏损害、肝脏损害以及血清白蛋白浓度低有可能影响MMAE廓清。肝脏损害或重度肾脏损害患者的推荐起始剂量为1.2毫克/千克，在30分钟内完成静脉输注，每3周一次。肾脏或肝脏损害患者应密切监测不良事件。

赋形剂含有钠盐：本品每剂中钠含量最高达2.1毫摩尔（相当于47毫克）。若患者采用低钠饮食，应考虑这一因素。

相互作用
接受强效CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂与ADCETRIS合用的患者，中性粒细胞减少的风险增高，应密切监测。ADCETRIS与CYP3A4诱导剂合用不会改变ADCETRIS的代谢；但它似乎能降低可检测MMAE代谢产物的血浆浓度。估计ADCETRIS不会改变对CYP3A4酶代谢的药物的暴露。

妊娠：育龄女性在ADCETRIS治疗期间应采取2种有效的避孕方法直至治疗后6个月。尚无妊娠女性使用ADCETRIS的数据，但动物研究显示该药有生殖毒性。妊娠期间不应使用ADCETRIS，除非药物对孕妇的收益大于对胎儿的潜在风险。若孕妇需要治疗，应明确告知其该药对胎儿的潜在风险。

哺乳（喂奶）：尚无数据显示ADCETRIS或其代谢物是否在人类乳汁中排泌，因此该药对新生儿/婴儿的风险无法排除。鉴于该潜在风险，应做出决断是停止哺乳，还是停用/放弃ADCETRIS治疗。

生育能力：非临床研究显示，ADCETRIS治疗可导致睾丸毒性，并可改变男性生育能力。应告知采用该药治疗的男性在治疗期间及末次给药后6个月内避免使女性受孕。

不良反应

严重药物不良反应有：肺炎、急性呼吸窘迫综合征、头痛、中性粒细胞减少、血小板减少、便秘、腹泻、呕吐、恶心、发热、周围运动神经病变、周围感觉神经病变、高血糖、脱髓鞘多神经病变、肿瘤溶解综合征和Stevens-Johnson综合征。

ADCETRIS临床研究中，定义为极常见的不良反应(≥1/10)为：感染、上呼吸道感染、中性粒细胞减少、PN（感觉和运动）、咳嗽、呼吸困难、腹泻、恶心、呕吐、便秘、腹痛、脱发、瘙痒、肌痛、关节痛、疲乏、寒战、发热、输液相关反应和体重减轻。定义为常见（≥1/100 至 <1/10）的不良反应为：脓毒血症/败血症休克、带状疱疹、肺炎、单纯疱疹、贫血、血小板减少、高血糖、头晕、脱髓鞘多神经病变、ALT/AST升高、皮疹和背痛。

ADCETRIS (brentuximab vedotin)美国重要安全性信息

黑框警示语：进行性多灶性脑白质病(PML)
接受ADCETRIS的患者可出现JC病毒感染，该感染可导致PML和死亡。

禁忌症
ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性（例如间质浸润和/或炎症），因此禁用。

警示与注意事项

• 周围神经病变(PN)：ADCETRIS可引起周围神经病变，主要影响感觉神经。周围运动神经病变病例也有报道。ADCETRIS所致周围神经病变有累积性。应监测诸如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力等症状，并相应调整剂量。
• 过敏和输液反应：使用ADCETRIS治疗时，有发生输液相关反应(IRR)，包括过敏反应。输液期间应监测患者。若发生IRR，应中止输液，并采取相应医治。若发生过敏反应，应立即并永久中止输液，并给予相应医治。既往发生过IRR的患者，后续输液前应预防性用药。预防性用药包括对乙酰氨基酚、抗组胺药和皮质类固醇。
• 血液学毒性：使用ADCETRIS治疗时，有发生长时间（≥1周）重度中性粒细胞减少、3级或4级血小板减少或贫血。有报道使用ADCETRIS治疗时可发生发热性中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数，若患者发生3级或4级中性粒细胞减少，应考虑增加监测频率。发热患者应予监测。若发生3级或4级中性粒细胞减少，可考虑延迟给药 、减药、停药或在后续剂次中预防性给予G-CSF。
• 严重感染和机会性感染：ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、菌血症和脓毒血症或感染性休克（包括致死性转归）等感染报道。治疗期间应密切监测患者有无细菌、真菌或病毒感染。
• 肿瘤溶解综合征：应密切监测患者有无快速增生肿瘤和高肿瘤负担。
• 重度肾脏损害时毒性增强：重度肾脏损害患者中，≥3级不良反应和死亡的频数高于肾功能正常的患者。重度肾脏损害患者应避免使用。
• 中重度肝损时毒性增强：中重度肝损患者中，≥3级不良反应和死亡的频数高于肝功能正常的患者。中重度肝损患者应避免使用。
• 肝脏毒性：ADCETRIS治疗患者中已有严重病例包括致死性转归报道。病例与肝细胞损伤相符，包括转氨酶和/或胆红素升高，见于ADCETRIS 首次给药或再次给药后。基础肝脏疾病、基线肝酶升高和合并用药可增加风险。应监测肝酶和胆红素。患者若出现肝脏毒性新发、恶化或复发，可能需要推迟给予ADCETRIS、调整剂量或停药。
• PML: ADCETRIS治疗患者中已有JC病毒感染报道，该感染可导致PML和死亡。症状首次起病发生于ADCETRIS治疗启用后的不同时间，部分病例发生于初次暴露的3个月内。除了ADCETRIS治疗，其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用药和基础疾病。若患者有中枢神经系统异常的新发体征和症状，应考虑诊断PML。若疑诊PML，应暂停ADCETRIS；若确诊PML，应停用ADCETRIS。
• 肺毒性：非感染性肺毒性事件已有报道，包括肺间质炎、间质性肺病和急性呼吸窘迫综合征，部分伴致死性转归。应监测患者的体征和症状，包括咳嗽和呼吸困难。若有新发或恶化的肺部症状，应在评估期间暂停ADCETRIS给药，直到症状改善。
• 严重皮肤反应：ADCETRIS用药中已有Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)报道，包括致死性转归。若发生SJS或TEN，应停用ADCETRIS，并给予相应医治。
• 胃肠道(GI)并发症：ADCETRIS治疗患者中已有急性胰腺炎报道，包括致死性转归。其他致死性及严重GI并发症，包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和梗阻，ADCETRIS治疗患者中也有报道。有基础GI病变的淋巴瘤，其穿孔风险可能增高。有GI症状新发或恶化者必须立即进行诊断评估和适当治疗。
• 胚胎-胎儿毒性：基于其作用机制和动物研究结果，ADCETRIS可导致胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿有潜在风险，在ADCETRIS治疗期间及ADCETRIS末次给药后至少6个月内应避免妊娠。

最常见(≥20%)不良反应：周围感觉神经病变、疲乏、恶心、腹泻、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、发热。

药物相互作用
与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂或P-gp抑制剂合用有可能影响对单甲基澳瑞他汀E (MMAE)的暴露。

特殊人群用药
中重度肝损或重度肾脏损害患者中，MMAE暴露和不良反应增加。应避免使用。

建议育龄女性的男性伴侣在ADCETRIS治疗期间及ADCETRIS末次给药后至少6个月内采用有效的避孕措施。

患者一旦怀孕应立即报告，接受ADCETRIS期间应避免哺乳。

有关更多的重要安全性信息，包括黑框警示语，请参阅ADCETRIS完整处方信息www.seattlegenetics.com或www.ADCETRIS.com。

¹ Skindex-29是一款皮肤科专用的成熟问卷，从三个维度评估健康相关生活品质(HRQL)。29个条目汇总成三个维度：症状、情感、功能发挥。各维度评分和总分以100分制表示，分数越高，表示生活品质越低。https://doi.org/10.1038/jid.2009.404

原文版本可在businesswire.com上查阅：http://www.businesswire.com/news/home/20171114006073/en/

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