– 2019年12月7日在美国血液学会(ASH)年会上口述呈报–

马萨诸塞州剑桥和日本大阪--(美国商业资讯)--武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，TOURMALINE-AL1试验结果将于2019年12月7日周六在佛罗里达州奥兰多召开的美国血液学会(ASH)第61届年会上口述呈报。TOURMALINE-AL1是3期随机临床试验，评估NINLARO^TM (ixazomib)联合地塞米松对复发或难治全身性轻链(AL)淀粉样变患者的效应。

截至2019年6月报告，TOURMALINE-AL1试验未达到两个主要终点的第一个，即总体血液学缓解有显著改善。裁定委员会(AC)评估显示，血液学缓解者，NINLARO联合地塞米松组为53%，医生选择组为51%（比值比1.10 [95% CI 0.60-2.01], p=0.762）。第二个主要终点即2年重要器官恶化或死亡在分析时尚未成熟。其他研究终点包括重要器官无进展生存(PFS)、血液学PFS、至治疗失效时间、至后续治疗时间，NINLARO联合地塞米松组在数值上优于医生选择组。武田承诺向研究者提供数据，以便继续研究该病。NINLARO未获准用于治疗AL淀粉样变。

该试验主要研究者、主要作者是梅奥医学中心的Angela Dispenzieri, MD，她表示：“AL淀粉样变是罕见病，其预后和患者转归均不良。现有治疗经常是从多发性骨髓瘤的治疗药物改良而来。该3期研究未达到主要终点，但为学界和未来研究提供了有趣的信息。坚持研发，以研究这一服务不足患者群体的潜在治疗选择是至关紧要的。”

武田肿瘤临床研发主管Phil Rowlands表示：“我们期待着分享TOURMALINE-AL1试验数据的机会。我们相信，与学界分享我们的发现，将帮助鼓励对话，这些对话围绕继续研究的需求，以满足这一患者群体中仍有的需求。”

淀粉样变研究联合会创始人、首席执行官Isabelle Lousada表示：“淀粉样变患者有严重的、未获满足的需求。AL淀粉样变是进展性致命疾病；许多患者贻误诊断，大幅影响寿命。开发用于该病的药品存在各类挑战，继续进行治疗研发至关紧要。TOURMALINE-AL1数据向研究者提供了宝贵的见解，便于他们在未来的淀粉样变研究中挑选终点，并提供了知识，这些知识将为未来的药物评审和审批提供背景资料，最终有助于为患者提供治疗选择。”

Ixazomib-地塞米松vs医生选用治疗药物用于复发/难治原发性全身性AL淀粉样变(RRAL)患者(Pts) 3期TOURMALINE-AL1试验的主要结果。12月7日周六上午9:30，橙县会议中心E1厅。

Angela Dispenzieri博士呈报的关键结果包括：

• TOURMALINE-AL1未达到两个主要终点的第一个。血液学缓解者，NINLARO联合地塞米松组为53%，医生选择组为51%（比值比1.10 [95% CI 0.60-2.01], p=0.762）。
• 完全缓解(CR)率，NINLARO联合地塞米松组为26%，医生选择组为18%。
• 第二个主要终点即2年重要器官恶化或死亡在分析时尚未成熟。
• 研究者评定的其他终点数据包括：
  • 按研究者评定，中位血液学缓解持续时间，NINLARO联合地塞米松组为46.5个月，医生选择组为20.2个月。
  • 重要器官PFS，NINLARO联合地塞米松组为18.0个月，医生选择组为11.0个月。
  • 血液学PFS，NINLARO联合地塞米松组为20.1个月，医生选择组为16.7个月。
  • 至治疗失效时间，NINLARO联合地塞米松组为10.1个月，医生选择组为5.2个月。
  • 至后续治疗时间，NINLARO联合地塞米松组为26.5个月，医生选择组为12.5个月。
• 在数据截止时，患者中位治疗持续时间，NINLARO联合地塞米松组为11.7个月，医生选择组为5.0个月。
• 安全性数据包括：
• 药物相关不良事件(AE)，NINLARO联合地塞米松组为82%，医生选择组为81%。
• 严重不良事件(SAE)，NINLARO联合地塞米松组为47%，医生选择组为33%。
• 因AE而停药者，NINLARO联合地塞米松组为26%，医生选择组为20%。
• NINLARO联合地塞米松组和医生选择组均有的常见任何级别AE包括疲乏（45%和43%）、外周水肿（46%和32%）、腹泻（34%和30%）、失眠（38%和17%）、皮疹（33%和20%）、便秘（21%和26%）、呼吸困难（24%和19%）、上呼吸道感染（24% vs 16%）、恶心（24% vs 14%）和周围神经病变（19% vs 15%）。
• 常见（总体≥5%）≥3级AE有疲乏（9% vs 9%）、外周水肿（5% vs 5%）、皮疹（4% vs 5%）和呼吸困难（6% vs 4%）。
• 研究中死亡率，NINLARO联合地塞米松组为6%，医生选择组为5%。所有死亡均判定为与AL淀粉样变或其所致并发症相关。

关于TOURMALINE-AL1试验

TOURMALINE-AL1 (NCT01659658)是国际性、随机、对照、开放、多中心3期研究，旨在确定诊断为复发或难治全身性轻链(AL)淀粉样变的参研者中，NINLARO^TM (ixazomib)联合地塞米松组的血液学应答、2年重要器官（心脏或肾脏）恶化、死亡率改善是否优于医生选择的化疗方案。168例患者随机入组，接受NINLARO联合地塞米松或医生选择的下列方案之一：地塞米松联合美法仑、地塞米松联合环磷酰胺、地塞米松联合沙利度胺、地塞米松联合来那度胺、地塞米松单药。TOURMALINE-AL1试验的终止宣布于2019年6月。欲了解更多信息，请访问https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659658。

关于AL淀粉样变

原发性AL淀粉样变属浆细胞恶液质一类疾病。AL淀粉样变起源于生成异常免疫球蛋白轻链片段的克隆浆细胞。这些错位这点的轻链形成无法溶解的原纤维，在全身器官和组织中堆积形成淀粉样沉积物，最终导致器官功能障碍和死亡。最常累及的器官是肾脏、心脏、肝脏、自主或周围神经。

目前尚无治疗药物获准用于治疗AL淀粉样变。

关于NINLARO^TM (ixazomib)胶囊

NINLARO^TM (ixazomib)是一种口服蛋白酶体抑制剂，目前正在研究用于多发性骨髓瘤谱系疾病。2015年11月，美国食品药品管理局(FDA)率先核准NINLARO联合来那度胺和地塞米松用于治疗先前至少用过一种药物的多发性骨髓瘤患者。NINLARO目前在60多个国家获批，包括美国、日本和欧盟，还有10多项报批目前在审理中。它是首个进入3期临床试验并获准的口服蛋白酶体抑制剂。

TOURMALINE是ixazomib的全面临床开发项目，包括7项进行中的枢纽性试验，集中研究主要的多发性骨髓瘤患者群体：

• TOURMALINE-MM1研究ixazomib 联合来那度胺和地塞米松与安慰剂对照用于复发和/或难治多发性骨髓瘤
• TOURMALINE-MM2研究ixazomib联合来那度胺和地塞米松与安慰剂对照用于新诊断的多发性骨髓瘤患者
• TOURMALINE-MM3研究ixazomib与安慰剂对照用于新诊断的多发性骨髓瘤患者在诱导治疗和自体干细胞移植(ASCT)后的维持治疗

• TOURMALINE-MM4研究ixazomib与安慰剂对照用于尚未接受ASCT的新诊断的多发性骨髓瘤患者的维持治疗

除了TOURMALINE研究，大量研究者发起的研究正在全球范围内评估ixazomib与多种治疗药物联合用于各类患者群体。

NINLARO^TM (ixazomib)胶囊：全球重要安全性信息

特别警示与注意事项
血小板减少：NINLARO用药期间已有报道（NINLARO组vs安慰剂组方案分别为28% vs 14%），血小板计数最低点发生于每28天治疗周期的第14-21天期间，在下一轮周期开始前恢复至基线水平。该药未导致出血事件或血小板输血的增多。NINLARO治疗期间应监测血小板计数，每月至少一次，在最初3个治疗周期中可考虑更频繁的监测。按标准内科指南，可通过调整剂量和血小板输血来处治。

胃肠道毒性：NINLARO和安慰剂治疗方案中均有报道，例如腹泻(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、恶心(26% vs 21%)、呕吐(22% vs 11%)，偶而可能需要使用镇吐药和止泻药，并给予支持性治疗。

周围神经病变：NINLARO用药期间已有报道（NINLARO和安慰剂组分别为28% vs 21%）。最常报告的反应是周围感觉神经病变（NINLARO和安慰剂组分别为19%和14%）。两组中，周围运动神经病变的报告均少见(< 1%)。应监测患者的周围神经病变症状，必要时可调整剂量。

外周水肿：NINLARO用药期间已有报道（NINLARO和安慰剂组分别为25% vs 18%）。必要时应调查基础病因，并提供支持性治疗。按地塞米松处方信息调整其剂量，对于重度症状，可调整NINLARO剂量。

皮肤反应：NINLARO用药期间发生率为19%，安慰剂组为11%。最常见为斑丘疹和斑疹。皮疹的处治可采用支持性治疗、调整剂量或停药。

肝脏毒性：NINLARO用药期间有少量报道，包括药物所致肝损、肝细胞损害、肝脂肪变性、淤胆型肝炎。对于3度或4度症状，应定期监测肝酶和调整剂量。

妊娠：NINLARO可损害胎儿。育龄男女在NINLARO治疗期间及末次给药后90天内应采取避孕措施。育龄女性在服用NINLARO期间应避免妊娠，因该药对胎儿有潜在风险。采用激素避孕的女性应额外使用屏障避孕法。

哺乳： NINLARO或其代谢产物是否经人类乳汁排泌，尚属未知。为婴儿授乳可能会发生不良事件，因此应停止授乳。

特殊患者人群
肝功能损害：中度或重度肝功能损害患者可降低NINLARO起始剂量至3毫克。

肾功能损害：需要透析的重度肾功能损害或终末期肾病(ESRD)患者可降低NINLARO起始剂量至3毫克。NINLARO无法经透析清除，因此其给药无需考量透析时间。

药物相互作用
不建议NINLARO与CYP3A强诱导剂合并使用。

不良反应
NINLARO治疗中最常见(≥ 20%)且大于安慰剂的不良反应分别是：腹泻(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、血小板减少(28% vs 14%)、周围神经病变(28% vs 21%)、恶心(26% vs 21%)、外周水肿(25% vs 18%)、呕吐(22% vs 11%)、背痛(21% vs 16%)。报告率≥ 2%的严重不良反应包括血小板减少(2%)和腹泻(2%)。对于每项不良反应，NINLARO方案组≤ 1%的患者停用3种药物中的1种或多种药物。

请参阅欧盟产品特性总结：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
请参阅美国版处方信息：https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
请参阅加拿大产品专论：http://www.takedacanada.com/ninlaropm

关于武田药品工业株式会社
武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)是一家总部位于日本、以价值为基础的研发驱动型生物制药业领袖，致力于将科学转化为高度创新的药品，从而为患者提供更佳的健康和更美好的未来。武田的研发努力专注于肿瘤学、罕见疾病、神经科学和胃肠病学(GI)。我们还对血浆衍生疗法和疫苗进行有针对性的研发投资。我们正致力于开发高度创新的药物，通过推进新治疗方案的前沿，利用我们增强的协作研发引擎和能力，创造强大的、模式多样化的产品线，为改变人们的生活做出贡献。我们的员工致力于改善患者的生活品质，与近80个国家和地区的医疗领域合作伙伴携手合作。

垂询详情，请访问https://www.takeda.com。

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