- 进行中的枢纽性3期试验18个月分析首篇论文发表的结果与先前发表的12个月分析报告的总体有效性和安全性数据大体一致。
- 枢纽性3期试验达到所有次要终点，次要终点分析拥有充足登革热病例数。
- 第二篇论文是一项2期试验的48个月终局结果，描述长期安全性，并证明对武田登革热候选疫苗的免疫应答具有持久性。 结果进一步支持枢纽性3期试验研究的两剂次接种方案。
马萨诸塞州剑桥和日本大阪--(美国商业资讯)--武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)（“武田”）今天宣布，《柳叶刀》发表武田登革热候选疫苗(TAK-003)的2篇相关论文，论文报告进行中的枢纽性3期四价免疫预防登革热的有效性研究(TIDES)试验的18个月分析结果，以及2期DEN-204试验的48个月终局分析结果1,2。上述分析结果与以往报告的TAK-003安全性、免疫原性和有效性数据一致3,4,5,6。
枢纽性3期TIDES试验18个月数据分析包括总体疫苗有效性(VE)更新和按血清型、基线血清状态和疾病严重程度进行的次要有效性终点的正式分析（第2剂18个月后，第2剂是在第1剂3个月后接种的），显示可保护4岁至16岁儿童免于病毒学确诊登革热(VCD)，总体VE为73.3% [95%可信区间(CI)：66.5%至78.8%]。TIDES试验达到所有次要终点，次要终点分析拥有充足登革热病例数。TAK-003大体耐受良好，本次分析未发现重要安全性风险1。18个月数据之前呈报于2019年11月召开的美国热带医学和卫生学会(ASTMH)第68届年会4。18个月分析的VE和安全性结果与之前发表的12个月分析报告的数据大体一致1,3。
《柳叶刀》TIDES论文作者、菲律宾马尼拉大学儿童传染病和热带病荣誉教授Lulu C. Bravo, M.D.表示：“我亲眼目睹了登革热可能给社区和个人带来的灾难以及对医疗保健系统的压力。迫切需要一种不仅能降低疾病发病率和严重程度、还能降低住院率的安全有效疫苗。尽管需要长期数据来全面评估该候选疫苗的安全性和有效性，但已发表的3期研究结果表明TAK-003可能是预防登革热的重要工具。”
TIDES试验正在继续，将评定总计4.5年的安全性和有效性。武田计划在今年下半年分享TIDES的24个月分析结果。武田登革热候选疫苗目前尚未在世界任何地方获批。
DEN-204研究入组1,800例参研者。48个月数据分析显示，TAK-003在2岁至17岁儿童和青少年中可引发针对所有4种登革热血清型的抗体应答，与基线血清状态无关，该应答可在接种后持续4年。评估3种不同接种方案（1次首剂；1次首剂加1年后巩固接种；或连续2次首剂）和安慰剂。基线血清阳性参研者中，48个月时各接种方案的几何平均滴度(GMT)（免疫应答的一项指标）未见明显差异。基线血清阴性参研者中，接受1剂次者所有4种血清型的GMT大体上低于接受2次首剂或1次首剂加1年后巩固接种者，进一步支持进行中的TIDES试验研究的连续2次首剂用法。4年研究全程未见重要安全性风险，有助于一窥TAK-003的长期安全性。尽管该研究未评估VE，但4年研究全程疫苗组VCD风险显著低于安慰剂（相对风险：0.35，95% CI：0.19-0.65）2。先前的DEN-204研究中期分析以及6个月5和18个月6时的耐受性和安全性评估显示，免疫原性具有持久性。
武田副总裁、登革热全球项目主管Derek Wallace表示：“登革热威胁着全球的家庭和社区，并且迫切需要一种对所有人士均安全的疫苗，无论他们以往是否暴露于登革热。我们对2期试验展示的长期安全性数据和免疫原性以及我们的枢纽性3期试验中对血清阳性和血清阴性个体以及登革热住院的保护感到鼓舞。上述数据表明，我们的候选疫苗有望支持全球抗击登革热。”
关于3期TIDES (DEN-301)试验
双盲、随机、安慰剂对照3期TIDES试验评估2剂TAK-003预防儿童及青少年任何严重程度以及4种登革热病毒血清型中任何一种所致的实验室确诊的症状性登革热的安全性和有效性7。TIDES试验是武田迄今样本量最大的干预性临床试验，入组登革热流行地区2万多例4岁至16岁健康儿童和青少年。参研者随机分配，在第1天和第90天皮下注射0.5毫升TAK-003或安慰剂7。研究分为3部分。主要终点分析评估首次注射后15个月（第2次注射后12个月）的疫苗有效性(VE)和安全性7。研究第2部分继续观察6个月，以完成按血清型、基线血清状态和疾病严重程度划分的VE次要终点评估7。研究最后一部分再随访参研者3年，以评估VE和长期安全性7。
试验开展的地点在登革热流行地区，包括拉丁美洲（巴西、哥伦比亚、巴拿马、多米尼加共和国和尼加拉瓜）和亚洲（菲律宾、泰国和斯里兰卡），这些地区登革热预防的需求未获满足，重症登革热是儿童严重疾病和死亡的主要病因7。该试验所有参研者均采集基线血样，以便按血清状态评估安全性和有效性。武田和一个独立的数据监测专家委员会正在积极持续地监测安全性。
关于2期DEN-204试验
2期随机、双盲、安慰剂对照、多中心DEN-204试验评估TAK-003的1剂次或2剂次接种方案在登革热流行地区（多米尼加共和国、巴拿马和菲律宾）1,794例健康参研者中的安全性和免疫原性。研究完成于2019年8。参研者介于2岁至17岁，随机分配至4个组之一，其中2组接受1剂次接种方案，1组接受2剂次接种方案，接种间期为3个月，1组在6个月中期分析时点前接受安慰剂8。中期分析主要终点是遵循研究方案的免疫原性子集(PPS)中4种登革热病毒血清型(DENV-1-4)中和抗体（免疫应答的一项指标）的几何平均滴度(GMT)，该子集组参研者没有重大的方案违规，且在第1、3、6个月时可获得有效的接种前和接种后血样、可评估免疫原性8。次要终点包括安全性子集（即所有参研者中接受过至少1剂次TAK-003或安慰剂者）中严重不良事件和病毒学确诊登革热的发生率、血清阳性率（产生抗体的参研者百分比），以及免疫原性子集中自诉和非自诉不良事件的发生率8。
关于TAK-003
武田四价登革热候选疫苗(TAK-003)基于一种减毒活登革热2型血清型病毒，该病毒提供所有4种疫苗病毒的基因“骨架”9。儿童和青少年临床1期和2期数据显示，TAK-003可在血清阳性和血清阴性参研者中诱导预防所有4种登革热血清型的免疫应答，疫苗总体安全且耐受良好5,10,11,12。
关于登革热
登革热是传播最迅速的蚊媒病毒性疾病，是世界卫生组织确定的2019年全球健康十大威胁之一13,14。登革热主要由埃及伊蚊、次要由白纹伊蚊传播。登革热由4种登革热病毒血清型中任何一种所致，每一种均可导致登革热或重症登革热13。各血清型的患病率随地域、国家、地区和时间推移而各异13,15。感染一种血清型并康复后可获得对该血清型的终身免疫性，过后若暴露于其他3种血清型中任何一种均可导致重症登革热的风险增加13。
登革热易于大流行，爆发见于热带和亚热带地区，近期在美国本土和欧洲部分地区发生爆发13,16,17。全球约半数人现在生活在登革热的威胁之下，估计全球每年将导致3.9亿人感染和约2万人死亡13,18。登革热病毒可感染各年龄段人士，是拉丁美洲和亚洲部分国家儿童严重疾病的主要病因13。
武田对疫苗的承诺
疫苗每年可预防200万至300万人死亡，并已改变了全球公共卫生19。过去70年来，武田一直供应疫苗以保护日本人民的健康。现今，武田的全球疫苗业务正应用创新来处治一部分世界上最具挑战性的感染性疾病，例如登革热、寨卡和诺瓦克病毒。我们的团队给疫苗开发、制造及全球可及性领域带来出色的追踪记录和大量知识，以推动疫苗后续产品线满足世界上最紧迫的一部分公共卫生需求。欲了解进一步信息，请访问www.TakedaVaccines.com。
关于武田药品工业株式会社
武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK) 是一家总部位于日本的以价值观为基础的研发驱动型跨国生物制药翘楚，致力于将科学转化为高度创新的药品，从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研究努力专注于四大治疗领域：肿瘤学、罕见病、神经科学和胃肠病学(GI)。我们同时在血浆衍生治疗药物和疫苗领域进行针对性研发投入。我们正在专注于开发有助于改善患者生活的高度创新的药品，努力推进新治疗选择的前沿，并发挥我们的升级版协作研发引擎和能力的优势，以研制强大的、多样化模式的后续产品线。我们的员工致力于改善患者的生活品质，在约80个国家与我们的合作伙伴在医疗保健领域携手合作。
如欲了解进一步信息，请访问 https://www.takeda.com。
参考文献
1 Biswal S, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in health children aged 4-16 years: a randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30414-1. [epub ahead of print]. （Biswal S等。四价登革热疫苗在4-16岁健康儿童中的有效性：随机安慰剂对照3期试验。《柳叶刀》2020年。doi:10.1016/S0140-6736(20)30414-1. [印前电子发表]）
2 Tricou, V, Sáez-Llorens X, et al. Safety and immunogenicity of a tetravalent dengue vaccine in children aged 2-17 years: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30556-0. [epub ahead of print]. （Tricou V、Sáez-Llorens X等。四价登革热疫苗在2-17岁儿童中的安全性和免疫原性：随机安慰剂对照2期试验。《柳叶刀》2020年。doi:10.1016/S0140-6736(20)30556-0. [印前电子发表]）
3 Biswal S, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children and adolescents. N Engl J Med. 2019;381:2009-2019. （Biswal S等。四价登革热疫苗在健康儿童青少年中的有效性。《新英格兰医学杂志》2019;381:2009-2019.）
4 Biswal S. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy 4 to 16-year-old children. Presented at 68th Annual Meeting, American Society of Tropical Medicine and Hygiene; November 2019; National Harbor, Md. （Biswal S等。四价登革热疫苗在4-16岁健康儿童中的有效性。2019年11月呈报于马里兰州国民港召开的美国热带医学和卫生学会第68届年会）
5 Sáez-Llorens X, Tricou V, et al. Safety and immunogenicity of one versus two doses of Takeda's tetravalent dengue vaccine: Interim results of a long-term phase 2, randomized, placebo-controlled pediatric trial in Asia and Latin America. Lancet Infect Dis. 2017;17:615-625. （Sáez-Llorens X、Tricou V等。武田四价登革热疫苗1剂vs 2剂的安全性和免疫原性：在亚洲和拉丁美洲儿童中开展的长期2期随机安慰剂对照试验的中期结果。《柳叶刀感染性疾病分册》2017;17:615-625）
6 Sáez-Llorens X, Tricou V, et al. Immunogenicity and safety of one versus two doses of tetravalent dengue vaccine in healthy children aged 2–17 years in Asia and Latin America: 18-month interim data from a phase 2, randomised, placebo-controlled study. Lancet Infect Dis. 2017;18:P162-170. （Sáez-Llorens X、Tricou V等。四价登革热疫苗1剂vs 2剂在亚洲和拉丁美洲2-17岁健康儿童中的安全性和免疫原性：2期随机安慰剂对照试验的18个月中期数据。《柳叶刀感染性疾病分册》2017;18:P162-170）
7 ClinicalTrials.gov. Efficacy, Safety and Immunogenicity of Takeda's Tetravalent Dengue Vaccine (TDV) in Healthy Children (TIDES). 2019. （ClinicalTrials.gov. 武田四价登革热疫苗(TDV)在健康儿童中的有效性、安全性和免疫原性(TIDES)。2019年）
8 ClinicalTrials.gov. Safety and Immunogenicity of Different Schedules of Takeda's Tetravalent Dengue Vaccine Candidate (TDV) in Healthy Participants. 2020. （ClinicalTrials.gov. 武田四价登革热疫苗(TDV)不同接种方案在健康参研者中的安全性和免疫原性(TIDES)。2020年）
9 Huang CY-H, et al. Genetic and phenotypic characterization of manufacturing seeds for tetravalent dengue vaccine (DENVax). PLoS Negl Trop Dis. 2013;7:e2243. （Huang CY-H等。四价登革热疫苗(DENVax)制造种籽的基因和表型定性。《PLoS被忽视的热带病》2013;7:e2243）
10 Osorio, JE, et al. Safety and immunogenicity of a recombinant live attenuated tetravalent dengue vaccine (DENVax) in flavivirus-naive healthy adults in Colombia: a randomised, placebo-controlled, phase 1 study. Lancet Infect Dis. 2014;14:P830-838. （Osorio JE等。哥伦比亚未感染过黄病毒的健康成人中重组活性减毒四价登革热疫苗(DENVax)的安全性和免疫原性：随机安慰剂对照1期研究。《柳叶刀感染性疾病分册》2014;14:P830-838）
11 Wallace D. Persistence of neutralizing antibodies one year after two doses of a candidate recombinant tetravalent dengue vaccine in subjects aged from 1.5 to 45 years. Presented at 64th Annual Meeting, American Society of Tropical Medicine and Hygiene; October 2016; Philadelphia, Pa. （Wallace D。1.5至45岁受试者接受2剂重组四价登革热候选疫苗后中和抗体可持续存在1年。2016年10月呈报于宾夕法尼亚州费城召开的美国热带医学和卫生学会第64届年会）
12 Saez-Llorens X, et al. Phase II, double-blind, controlled trial to assess the safety and immunogenicity of different schedules of Takeda’s Tetravalent Dengue Vaccine Candidate (TDV) in healthy subjects aged between 2 and <18 years and living in dengue endemic countries in Asia and Latin America. Presented at 5th Pan-American Dengue Research Network Meeting; April 2016; Panama City, Panama. （Sáez-Llorens X等。II期双盲对照试验评估武田四价登革热候选疫苗(TDV)不同接种方案在亚洲和拉丁美洲登革热流行国家2岁至<18岁健康受试者中的安全性和免疫原性。2016年4月呈报于巴拿马共和国巴拿马城召开的第5次泛美登革热研究网络会议）
13 World Health Organization. Factsheet. Dengue and Severe Dengue. April 2019. Retrieved November 2019. （世界卫生组织。登革热与重症登革热事实清单。2019年4月。检索于2019年11月）
14 World Health Organization. Ten threats to global health in 2019. 2019. Retrieved November 2019. （世界卫生组织。2019年全球健康十大威胁。2019年。检索于2019年11月）
15 Guzman MG, et al. Dengue: a continuing global threat. Nature Reviews Microbiology. 2010;8:S7-S16. （Guzman MG等。登革热：持续性的全球威胁。《自然综述微生物学》2010;8:S7-S16）
16 Knowlton K, et al. Mosquito-Borne Dengue Fever Threat Spreading in the Americas. The Natural Resources Defense Council (NRDC). 2009. Retrieved November 2019. （Knowlton K等。蚊媒登革热威胁在美洲扩散。自然资源保护理事会(NRDC)。2009年。检索于2019年11月）
17 Chan E, et al. Using web search query data to monitor dengue epidemics: a new model for neglected tropical disease surveillance. PLoS Negl Trop Dis. 2011;5:e1206. （Chan E等。应用互联网搜索查询数据监测登革热流行指标：用于监测被忽视的热带病的新模型。《PLoS被忽视的热带病》20115:e1206）
18 Centers for Disease Control and Prevention. About Dengue: What You Need to Know. May 2019. Retrieved March 2020. （疾病控制和预防中心。关于登革热：您必须了解的知识。2019年5月。检索于2020年3月）
19 UNICEF. Vaccination and Immunization Statistics. 2019. Retrieved November 2019. （联合国儿童基金会。2019年接种免疫统计数字。检索于2019年11月）
原文版本可在businesswire.com上查阅：https://www.businesswire.com/news/home/20200317005864/en/
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