– 美国临床肿瘤学会(ASCO)和欧洲血液学会(EHA)年会上将口述呈报2期OPTIC试验中期分析 –

– 结果支持依据缓解的ICLUSIG给药方案，能够优化耐药/不耐受慢性期CML患者的收益风险谱 –

– ASCO和EHA上还将呈报CML和Ph+ ALL 2期PACE试验的独立评审裁定数据壁报 –

马萨诸塞州剑桥和日本大阪 -- (美国商业资讯) -- 武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，2期OPTIC（Optimizing Ponatinib Treatment In CML，优化Ponatinib治疗CML）试验中期分析数据将在虚拟的第56届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会和第25届欧洲血液学会(EHA)年会上口述呈报。OPTIC试验是进行中的随机、开放研究，前瞻性评估三种起始剂量（15毫克、30毫克或45毫克）范围内依据缓解的ICLUSIG^® (ponatinib)给药方案，旨在优化其治疗存在先前酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗药物耐药或不耐受的慢性期慢性粒细胞白血病(CP-CML)患者的有效性和安全性。

OPTIC中位随访时间约21个月，中期分析数据显示，CP-CML患者ICLUSIG起始日剂量45毫克的收益风险谱最佳，当BCR-ABL1达到≤ 1%时，减量至15毫克。该给药方案导致裁定动脉阻塞事件(AOE)率为5.3%。

OPTIC试验主要研究者、奥古斯塔大学佐治亚癌症中心Jorge Cortes, MD表示：“上述数据有助于重新认识如何通过ICLUSIG治疗优化存在先前TKI耐药或不耐受的慢性期CML患者的收益风险——45毫克继以减量至15毫克的方案证明了这一点——同时保持可处治的安全性。同样重要的是要注意到，在这一存在多种先前TKI耐药的患者人群中，所有三种起始剂量方案均观察到临床收益，且多数缓解并未优于最后一种先前TKI的完全血液学缓解。”

武田将与美国食品药品管理局(FDA)讨论上述数据。OPTIC试验的完整主要分析将在以后开展并呈报。

武田肿瘤治疗领域部主管Christopher Arendt表示：“自2012年FDA核准以来，ICLUSIG一直是适用CML患者的有效治疗选择。上述数据围绕第三代靶向BCR-ABL1抑制剂ICLUSIG的安全性提供了更多背景信息，并可能为如何降低动脉阻塞事件的风险提供进一步指导，我们认为以往这一顾虑已经限制了患者获得ICLUSIG。我们对OPTIC的结果感到振奋，我们打算将上述数据作为补充新药申请的一部分尽快提交给美国FDA。”

OPTIC中期分析(IA)：Ponatinib (PON)三种起始剂量的剂量范围研究。

Jorge Cortes博士将呈报的关键结果包括：

• 截至中位随访期约21个月的中期分析（IA，截止日期为2019年7月），OPTIC试验中77% (n/N=216/282)的患者可评估主要终点。
• OPTIC IA显示，在耐药型居多的人群中，所有三种起始剂量均有收益，该人群中，多数患者(>60%)的最后一种先前治疗药物获得完全血液学缓解(CHR)或缓解率较低。
• 12个月时，45毫克起始剂量队列BCR-ABL1^IS达到≤1%的比例最高(38.7%)，该缓解率在减量至15毫克/日之后仍然保持。
• 鉴于较高剂量队列中，研究方案规定按缓解减量，而在最长达2年中仍能保持BCR-ABL1^IS ≤ 1%的比例，45毫克队列为75%，30毫克队列为88%。
• 安全性数据包括：
  • 在OPTIC IA截止日期（2019年7月），所有患者（N=282例）中最常见（所有患者中发生率≥10%）的任何级别的治疗中出现的不良事件(TEAE)有血小板减少(39.4%)、中性粒细胞减少(25.2%)、高血压(24.1%)、贫血(17.4%)、头痛(17.0%)、脂肪酶升高(16.0%)、关节痛(14.2%)、便秘(12.4%)、血小板计数降低(10.6%)、ALT升高(10.3%)。
  • AOE率存在剂量依赖性趋势：
    • （45毫克、30毫克、15毫克起始剂量队列）裁定前AOE报告率为8.5% (n/N = 8/94)、4.3% (n/N = 4/94)、2.1% (n/N = 2/94)。
    • （45毫克、30毫克、15毫克起始剂量队列）独立专家前瞻性裁定AOE为5.3% (n/N = 5/94)、4.3% (n/N = 4/94)、1.1% (n/N = 1/94)。
  • IA时未见AOE相关死亡报道。

OPTIC试验设计

• 2期 OPTIC试验旨在前瞻性评估三种起始剂量范围内依据缓解的ICLUSIG给药方案治疗存在先前TKL治疗药物耐药或不耐受的CP-CML患者。
• 主要终点是在12个月时BCR-ABL1达到≤1%。
• 全球约283例患者入组，每例随机分配至起始剂量45毫克、30毫克、15毫克组。按研究方案，如果出现缓解，即予减量。

除了OPTIC数据，ASCO和EHA期间还将分享2期PACE（Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation，Ponatinib Ph+ ALL和CML 评价）试验AOE独立回顾性评审数据的壁报。

关于OPTIC试验
OPTIC（Optimizing Ponatinib Treatment In CML，优化Ponatinib治疗CML）是一项随机剂量范围试验，旨在评估ICLUSIG三种起始剂量（15毫克、30毫克、45毫克）治疗耐药型慢性期慢性粒细胞白血病(CP-CML)或存在先前接受任何数目TKI后T315I突变历史记录的患者。按研究方案，如果出现缓解，即予减量。预计该试验将知照上述患者使用ICLUSIG^® (ponatinib)的最佳剂量。全球各临床研究单位约283例患者入组。该试验主要终点是在12个月时BCR-ABL1达到≤1%。

关于PACE试验
PACE（Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation，Ponatinib Ph+ ALL和CML评价）试验评估ICLUSIG在对达沙替尼或尼洛替尼耐药或不耐受或伴有T315I突变的CML和Ph+ ALL患者中的有效性和安全性。共449例患者接受ponatinib治疗，起始剂量为45毫克/日。据估计，93%的患者既往接受过两种或以上批准的TKI，所有患者中有56%接受过三种或以上批准的TKI。PACE试验中，55%的慢性期CML患者人群在12个月之前获得重大细胞遗传学缓解(MCyR)——PACE试验中CP-CML患者的主要终点——70%的T315I+ CP-CML患者获得MCyR。PACE试验入组于2011年10月完成。

关于CML和Ph+ ALL
CML属于罕见恶性肿瘤，是白血病四大类型之一；由粒细胞早期未成熟版本中发生的基因突变所致，这些粒细胞可形成红细胞、血小板和多数类型的白细胞。随后形成一种称为BCR-ABL1的异常基因，将受损细胞转化为CML细胞。CML通常进展缓慢，但也可转变为生长迅速的急性白血病，从而难以治疗。

Ph+ ALL是一种罕见类型的ALL，累及美国约25%的成人ALL患者，其特征是存在一种称为费城染色体的异常基因。费城染色体阳性(Ph+)患者中，第9号染色体与第22号染色体的片段互换形成一条异常染色体。该互换导致第9号染色体变长，而第22号染色体变短，从而形成BCR-ABL1，并与Ph+ ALL相关。

关于ICLUSIG^® (ponatinib)片
ICLUSIG是一种激酶抑制剂，靶向作用于BCR-ABL1，这是慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)表达的一种异常酪氨酸激酶。ICLUSIG属于靶向抗癌药，其设计采用了一种基于计算及结构的药物设计平台，针对性地抑制BCR-ABL1及其突变的活性。ICLUSIG抑制本体BCR-ABL1，同时抑制所有BCR-ABL1治疗耐药性突变，包括耐药性最强的T315I突变。ICLUSIG是唯一获得批准的TKI，其显示出对BCR-ABL1的T315I关守突变的活性。 该突变与对所有其他批准的TKI的耐药相关。ICLUSIG于2016年11月获得FDA的全面批准。ICLUSIG适用于治疗其他TKI治疗药物均不适用的CP、加速期或急变期CML或Ph+ ALL成人患者，以及治疗T315I阳性CML（慢性期、加速期或急变期）或T315I阳性Ph+ ALL成人患者。ICLUSIG不适用、也不推荐用于治疗新诊断的慢性期CML患者。

重要安全性信息（美国版）

警示：动脉阻塞、静脉血栓栓塞、心力衰竭、肝脏毒性

有关完整的加框警示语，请参阅完整处方信息。

• 动脉阻塞：发生于至少35%的ICLUSIG ® (ponatinib)治疗患者，包括致死性心肌梗塞、卒中、脑部大动脉狭窄、重度周围血管疾病、需要急诊血管再通手术。伴有或不伴有心血管危险因素的患者，包括50岁以下患者，曾经发生上述事件。若发生动脉阻塞，应中断或停用ICLUSIG。决定是否重启ICLUSIG治疗时，应权衡收益与风险。
• 6%的ICLUSIG治疗患者发生静脉血栓栓塞。应监测血栓栓塞的证据。若患者发生严重的静脉血栓栓塞，应考虑调整ICLUSIG剂量或停药。
• 心力衰竭，包括致死病例，发生于9%的ICLUSIG治疗患者。应监测心功能。若有心力衰竭新发或恶化，应中断或停用ICLUSIG。

• 肝脏毒性、肝脏衰竭和死亡曾发生于ICLUSIG治疗患者。应监测肝功能。若疑诊肝脏毒性，应中断ICLUSIG。

警示与注意事项
动脉阻塞：1期至2期试验纳入的患者中，35%报告有加框警示语中的动脉阻塞事件(AOE)。2期试验显示，33%的ICLUSIG治疗患者发生心脏血管(21%)、周围血管(12%)或脑血管(9%)动脉阻塞事件。部分患者出现1种以上事件。致死性和危及生命的事件发生于治疗起始的2周内，发生时剂量低至每天15毫克。ICLUSIG还能引起复发性或多部位血管阻塞。患者需要血管再通手术。至首次AOE的中位时间介于193-526天。发生这些事件最常见的危险因素有高血压、高血脂症、心脏病史。AOE多发于高龄者、有下列病史者：缺血、高血压、糖尿病、高血脂症。若疑似发生AOE，应中断或停用ICLUSIG。

静脉血栓栓塞：静脉血栓栓塞事件发生于6%的患者，发生率分别为5% (CP-CML)、4% (AP-CML)、10% (BP-CML)、9% (Ph+ ALL)，事件包括：深静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性浅静脉炎、伴失明的视网膜静脉血栓形成。若患者发生严重的静脉血栓栓塞，应考虑调整ICLUSIG剂量或停药。

心力衰竭：2期试验显示，致死性或严重的心力衰竭或左室功能不全发生于6%的患者。最常见的心力衰竭事件为充血性心力衰竭和射血分数降低（各3%）。应监测患者有无与心力衰竭吻合的体征或症状，按临床指征进行处治，包括停用ICLUSIG。若发生严重的心力衰竭，应考虑停药。

肝脏毒性：肝脏事件见于29%的患者（11% 为3度或4度）。重度肝脏毒性发生于所有疾病队列。包括肝功能衰竭和死亡。3例BP-CML或Ph+ ALL患者死亡：1例在ICLUSIG启用1周内发生爆发型肝功能衰竭，2例为急性肝功能衰竭。最常见形式是下列指标升高：AST或ALT（所有级别为54%，3度或4度为8%，5%在末次随访时未恢复）、胆红素、碱性磷酸酶。至事件发生的中位时间为3个月。应监测基线肝功能，随后至少每月一次或按临床指征复查。若有临床指征，应中断、减量或停用ICLUSIG。

高血压：治疗中出现的收缩或舒张血压(BP)升高见于68%的患者，其中12%属严重，包括高血压危象。若高血压伴有意识模糊、头痛、胸痛或气促，可能需要紧急临床干预。基线收缩BP<140/90毫米汞柱的患者中，80%发生治疗中出现的高血压（44%为1期，37%为2期）。132例基线1期高血压患者中，67%发生2期高血压。ICLUSIG用药期间，应监测并处治血压升高，治疗高血压，以便血压恢复正常。若高血压无法用药物控制，应中断、减量或停用ICLUSIG。若高血压显著恶化、不稳定或难治，应中断治疗，并考虑评估有无肾动脉狭窄。

胰腺炎：7%的患者报告胰腺炎（6%为严重或3/4度）。许多此类病例在ICLUSIG停药或减量后2周内缓解。治疗中出现的脂肪酶升高发生率为42%（16%为3度或以上）。用药最初2个月应每2周检查一次血清脂肪酶，随后每月一次或按临床指征复查。有胰腺炎或酗酒史的患者应考虑额外的血清脂肪酶监测。可能需要停药或减药。若脂肪酶升高伴腹部症状，应停用ICLUSIG治疗，并评估患者有无胰腺炎。若患者症状完全消退且脂肪酶水平<1.5 x ULN，可考虑重启ICLUSIG。

新诊断CP-CML中的毒性增加：新诊断CP-CML患者一线治疗的前瞻性随机临床试验显示，ICLUSIG 45毫克每天一次的严重不良反应风险是伊马替尼400毫克每天一次的2倍。中位治疗暴露期少于6个月。该试验因安全性问题而于2013年10月中止。ICLUSIG组的动静脉血栓形成和阻塞发生率至少是伊马替尼组的2倍。ICLUSIG治疗患者的下列发生率高于伊马替尼组：骨髓抑制、胰腺炎、肝脏毒性、心力衰竭、高血压、皮肤/皮下组织疾病。ICLUSIG不适用、也不推荐用于治疗新诊断的慢性期CP-CML患者。

神经病变：总体而言，20%的患者出现任何级别的一次周围神经病变事件（2%为3/4度）。最常见为周围神经病变为感觉异常(5%)、周围神经病变(4%)、感觉迟钝(3%)、味觉异常(2%)、肌肉无力(2%)、感觉过敏(1%)。脑神经病变发生率2%（<1%为3/4度）。神经病变患者中，26%发生于治疗第一个月期间。应监测患者有无神经病变症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。若疑诊神经病变，应考虑中断ICLUSIG，并进行评估。

眼毒性：患者有发生导致失明或视物模糊的严重眼毒性。视网膜毒性包括黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、视网膜出血，发生率2%。结膜刺激征、角膜糜烂或擦伤、眼干、结膜炎、结膜出血/充血/水肿、眼痛发生率14%。视物模糊发生率6%。其他眼毒性包括白内障、眶周水肿、眼睑炎、青光眼、眼睑水肿、眼球充血、虹膜炎、虹膜睫状体炎、溃疡性角膜炎。基线时及治疗期间应定期开展全面的眼科检查。

出血：出血发生于28%的患者（6%属严重，包括致死）。AP-CML或BP-CML、以及Ph+ ALL患者严重出血事件发生率较高。胃肠道出血和硬膜下血肿是最常报告的严重出血事件，发生率均为1%。多数出血事件发生于4度血小板减少患者。严重或重度出血者应中断ICLUSIG，并进行评估。

体液潴留：体液潴留发生率为31%。最常见的事件为外周水肿(17%)、胸膜积液(8%)、心包积液(4%)、外周肿胀(3%)。严重事件发生率为4%。1例脑水肿患者死亡。治疗中出现的严重事件者包括：胸膜积液(2%)、心包积液(1%)、外周水肿(<1%)。应监测患者有无体液潴留，并按临床指征处治患者。按临床指征，可中断、减量或停用ICLUSIG。

心律不齐：心律不齐发生于19%的患者(7%为≥3度)。据报告，室性心律不齐占所有心律不齐的3%，其中1例为≥3度。导致起搏器植入的症状性心动过缓发生于1%的患者。房颤是最常见的心律不齐(7%)，约半数属3度或4度。其他3度或4度心律不齐事件包括晕厥(2%)、心动过速/心动过缓（各0.4%）、心电图示QT间期延长、房扑、室上性心动过速、室性心动过速、房性心动过速、完全性房室传导阻滞、心跳呼吸停止、意识丧失、窦房结功能低下（各0.2%）。其中27例的事件导致住院。对于体征及症状提示心率过缓（昏厥、头晕）或心率过快（胸痛、心悸或头晕）的患者，应中断ICLUSIG，并进行评估。

骨髓抑制：59%的患者报告骨髓抑制不良反应（50%为3/4度）。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者的此类事件发生率大于CP-CML患者。重度骨髓抑制（3度或4度）见于治疗初期，中位起病时间为1个月（范围<1-40个月）。最初3个月应每2周检查一次全血细胞计数，随后每月一次或按临床指征复查，按推荐进行剂量调整。

肿瘤溶解综合征：2例患者（<1%，1例为AP-CML，另1例为BP-CML）在ICLUSIG治疗期间发生严重的肿瘤溶解综合征。高尿酸血症发生于7%的患者。由于晚期疾病患者可能发生肿瘤溶解综合征，在启用ICLUSIG治疗之前，应确保足量补液，并处治高尿酸水平。

可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：ICLUSIG上市后，治疗患者中有发生RPLS的报告。RPLS是一种神经系统疾病，其体征和症状可表现为癫痫、头痛、警觉度降低、精神功能改变、失明、其他视力和神经系统障碍。常表现高血压，根据脑磁共振的支持性发现进行诊断。若诊断RPLS，应中断ICLUSIG治疗，只有在该事件消退后且继续治疗的收益大过RPLS的风险时，方可重启治疗。

伤口愈合受损和胃肠道穿孔：接受ICLUSIG的患者有发生伤口愈合受损。应在择期手术之前至少1周中断ICLUSIG。大手术后至少2周内和伤口充分愈合之前不应给药。伤口愈合并发症缓解后重启ICLUSIG的安全性尚未确立。接受ICLUSIG的患者有发生胃肠道穿孔或瘘。胃肠道穿孔患者应永久性停用。

胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ICLUSIG可损害胎儿。动物生殖研究显示，在胚胎器官形成期间给予妊娠大鼠口服ponatinib，在低于人类推荐剂量的暴露量时，可引起不良发育效应。应告知孕妇该药对胎儿有潜在风险。育龄女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后3周内应采取有效的避孕。

不良反应
最常见不良反应：最常见(≥20%)的非血液系统不良反应为腹痛、皮疹、便秘、头痛、皮肤干燥、动脉阻塞、疲乏、高血压、发热、关节痛、恶心、腹泻、脂肪酶升高、呕吐、肌痛、肢端疼痛。血液系统不良反应包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少。

如需报告疑似不良反应，请拨打武田电话1-844-817-6468或FDA电话1-800-FDA-1088或访问www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用

CYP3A强抑制剂：应避免合并用药，若合并用药无法避免，ICLUSIG应减量。

CYP3A强诱导剂：避免合并使用。

特殊人群用药

育龄男女：Ponatinib可能损害女性生育力，此类效应是否可逆尚属未知。育龄女性在启用ICLUSIG之前应验证妊娠状态。

哺乳： 建议女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后6天内避免授乳。

欲了解有关ICLUSIG的进一步信息，请访问www.ICLUSIG.com。欲了解处方信息，包括针对动脉阻塞、静脉血栓栓塞、心力衰竭和肝脏毒性的加框警示语，请访问https://www.iclusig.com/pdf/ICLUSIG-Prescribing-Information.pdf。欲了解有关进行中研究的进一步信息，请访问www.clinicaltrials.gov。

武田对肿瘤学的承诺
我们的核心研发使命是通过我们对科学、突破性创新和改善患者生活的激情的承诺，向全世界癌症患者交付新型药品。无论是凭借我们的血液治疗药物、我们强大的产品管线，还是实体瘤药品，我们的宗旨是保持创新和竞争力，以便向患者提供他们需要的治疗。欲了解更多信息，请访问www.takedaoncology.com。

关于武田药品工业株式会社
武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK) 是一家总部位于日本的以价值观为基础的研发驱动型跨国生物制药翘楚，致力于将科学转化为高度创新的药品，从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研究努力专注于四大治疗领域：肿瘤学、罕见病、神经科学和胃肠病学(GI)。我们同时在血浆衍生治疗药物和疫苗领域进行针对性研发投入。我们正在专注于开发有助于改善患者生活的高度创新的药品，努力推进新治疗选择的前沿，并发挥我们的升级版协作研发引擎和能力的优势，以研制强大的、多样化模式的后续产品线。我们的员工致力于改善患者的生活品质，在约80个国家与我们的合作伙伴在医疗保健领域携手合作。

如需了解进一步信息，请访问https://www.takeda.com。

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